Posicionamento FEMAMA – Pertuzumabe + Trastuzumabe + Docetaxel

Documento de Posição da Federação Brasileira de Instituições Filantrópicas de Apoio a Saúde da Mama – FEMAMA – sobre a associação Docetaxel + Trastuzumabe + Pertuzumabe para tratamento do câncer de mama HER2-positivo metastático

 

Estima-se no Brasil, a incidência de 57.960 casos de câncer de mama em 2017 (INCA) Estudos apontam que, entre 15% e 20% destes tumores são HER2-positivos, entre 8,5 e 11 mil novos casos são previstos para 2017. É sabido que estes tumores são agressivos e podem ter pior sobrevida se não forem tratados de maneira adequada.

Quanto à incidência do câncer de mama, o cenário brasileiro não é muito distinto do cenário de países desenvolvidos. Nos Estados Unidos, por exemplo, verificamos um elevado número de casos de câncer, no entanto, com menores índices de mortalidade, devido a existência de tratamentos mais modernos que são disponibilizados à sociedade. É importante ressaltar que ensaios clínicos randomizados demonstraram benefício de sobrevivência quando pertuzumabe foi adicionado ao trastuzumabe e ao docetaxel no tratamento de primeira linha de pacientes com doença metastática na mama HER2-positivo.

Um grande estudo internacional (TEVAARWERK AJ, GRAY RJ, SCHNEIDER BP, ET AL. 2013[1]) descobriu que cerca de 15% das mulheres viveram ao menos cinco anos após receberem o diagnóstico de câncer de mama metastático. Algumas mulheres podem viver mais de dez anos após o diagnóstico (U.S. NATIONAL CANCER INSTITUTE, 2014[2]). Para que mais mulheres vençam o câncer de mama, é preciso haver acesso ágil ao diagnóstico e ao tratamento e às terapias mais adequadas para controlar a doença em todas as suas fases. As novas alternativas da medicina podem também proporcionar mais tempo e qualidade de vida para a paciente.

A lista de medicamentos essenciais da Organização Mundial de Saúde (OMS) inclui o trastuzumabe para o câncer de mama HER2-positivo, tanto em estágio inicial quanto metastático (WHO, 2015[3]). A comunidade mundial não-governamental voltada ao câncer, representada na Assembleia Mundial da Saúde pelos membros do conselho da União Internacional para o Controle do Câncer (UICC), vem desempenhando um papel fundamental na diminuição da desigualdade nos serviços de saúde.  Também, por vários anos, as coalizões nacionais de defesa de pacientes, por meio de iniciativas colaborativas, têm trabalhado com as instituições públicas de saúde brasileira, com o objetivo de permitir a equidade do acesso a terapias inovadoras para pacientes com câncer de mama avançado no SUS sem sucesso.

Essa diferença de tratamento, entre usuárias do sistema público de saúde e dos planos de saúde suplementar, termina por ampliar a desigualdade na sociedade brasileira, onde as mulheres com planos privados de saúde vivem mais e com mais qualidade do que as mulheres que não tem o mesmo acesso. Ainda, salientamos que estudos apontam que 92% das mulheres com diagnóstico de câncer de mama afirmaram que precisaram adaptar seus gastos por conta da doença e 57% delas alegaram um decréscimo de sua renda no período. (HARRIS INTERACTIVE, 2013[4]).

O artigo Estimation of Premature Deaths From Lack of Access to Anti-HER2 Therapy for Advanced Breast Cancer in the Brazilian Public Health System, publicado em 2016 no Journal of Global Oncology, mostra um cenário preocupante. Esse estudo tem uma base de 2008 mulheres com câncer de mama HER2-positivo e estima-se que, se essas mulheres fossem tratadas apenas com quimioterapia (tratamento oferecido pelo SUS), somente 808 estariam vivas após dois anos. Entretanto, a combinação de quimioterapia e trastuzumabe elevaria esse número para 1408 mulheres. Já com a associação de quimioterapia, trastuzumabe e pertuzumabe, 1576 pacientes sobreviveriam.

O estudo “CLEOPATRA” (SWAIN et al., 2015[5]) (SWAIN et al., 2014[6]) evidenciou sobrevida global de 40,8 meses quando o tratamento foi realizado com trastuzumabe + docetaxel e de 56,5 meses quando foi adicionado pertuzumabe ao trastuzumabe + docetaxel, apresentando neste tratamento uma sobrevida livre de progressão média de 6,3 meses.

Já o estudo “PerUSE” (BACHELOT et al., 2014[7]), com foco na segurança das pacientes, demostrou que o perfil de segurança do tratamento com pertuzumabe + trastuzumabe + taxano (escolhido pelo investigador) foi consistente com a pesquisa clínica anterior e não apresentou problemas de segurança inesperados.

O estudo “NEOSPHERE” avaliou o tratamento neoadjuvante em 4 esquemas para pacientes recentemente diagnosticadas com câncer de mama localmente avançado, inflamatório ou em estágio inicial: TH – docetaxel + herceptin; THP – docetaxel + Herceptin + pertuzumab; HP – Herceptin + pertuzumab; TP – docetaxel + pertuzumab. O estudo demostrou que várias pacientes apresentaram resposta patológica completa (pCR), ou seja, ausência do tumor após o tratamento. O esquema THP (docetaxel + Herceptin + pertuzumab) teve uma pCR de 45,8% enquanto o tratamento TH (docetaxel+pertuzumab) teve uma pCR de 29%. Uma diferença relevante de quase 17%. (GIANNI et al., 2012[8])

O Estudo “TRYPHAENA” (SCHNEEWEISS et al., 2013[9], 2011[10], 2014[11]) avaliou pacientes recentemente diagnosticadas com câncer de mama localmente avançado ou inflamatório, com o objetivo inicial de avaliar a segurança cardíaca. As pacientes foram randomizadas para receber um dos 3 regimes, todos incluindo pertuzumabe (P) e trastuzumabe (T):

a) 3 ciclos de FEC+P+T, seguido de 3 ciclos de docetaxel +P +T;

b) 3 ciclos de FEC, seguido de 3 ciclos de docetaxel+P+T;

c) 6 ciclos de docetaxel, carboplatina e P+T

Houve maior pCR nas pacientes do grupo “c”, isto é, representa um maior número de pacientes com ausência do tumor após o tratamento.


Na Revisão Sistemática – Austrália (WILCKEN et al., 2014[12]) foram avaliados estudos de fase 2 e 3 em que um agente anti-HER2 foi usado em um ou ambos os braços do estudo.  O estudo mostra uma forte evidência de que a adição de um agente anti-HER2 com a quimioterapia padrão ou terapia endócrina melhora os resultados clinicamente relevantes. Existe também evidência consistente de que o tratamento inicial com trastuzumabe sozinho (e subsequente utilização de um agente citotóxico) é inferior à combinação inicial de trastuzumabe mais quimioterapia, e que, também T-DM1 ou o emprego de dois agentes anti-HER2 são superiores ao emprego de um agente anti-HER2. Não há uma forte evidência de que o uso de mais de um agente citotóxico em conjunto com um agente anti-HER2 ofereça vantagem sobre um único agente citotóxico.

Em outro estudo epidemiológico de anos de vida salvos (DANESE et al., 2015[13]), com pacientes norte-americanos com câncer de mama metastático, comparando-se o tratamento com trastuzumabe + quimioterapia como 1º linha com tratamento somente com quimioterapia, entre os anos de 1999 e 2013, estima-se que foram 156.413 anos de vida salvos.

Também há outros estudos Fase II e III, em andamento, comparando outros regimes de tratamento:

  • Estudo “Roche MO29406” (NCT02320435) (início jun/2014, recrutando) (Fase III): 250 pacientes, multicêntrico, aberto, não randomizado, intervencionista, de braço único, somente com pertuzumabe ou com outros quimioterápicos.
  • Estudo “MetaPHer” (NCT02019277) (início maio/2015) (Fase IIIb): 400 pacientes, aberto, multicêntrico, de braço único, trastuzumabe subcutâneo + pertuzumabe + docetaxel, HER2+ avançado (metastático ou localmente recorrente).
  • Estudo “PRECIOUS” (NCT02514681) Japão (início agosto/2015, recrutando) (Fase III): 370 pacientes, randomizado, aberto, intervencionista, com 2 braços: trastuzumabe + quimioterapia, trastuzumabe+ pertuzumabe + quimioterapia.
  • Estudo “Roche ML29299” (NCT02266173) Coréia do Sul (início fevereiro/2015, recrutando) (Fase IV): 3000 pacientes, prospectivo, multicêntrico, não-intervencionista, avaliando o emprego de pertuzumabe em HER2+ que nunca receberam quimioterapia ou outra terapia antiHER2.
  • Estudo “HELENA” (NCT01777958) Alemanha (início junho/2013, recrutando) (Fase IV): 478 pacientes, observacional, para avaliar a Qualidade de Vida, empregando pertuzumabe+trastuzumabe em 1ª linha, HER2+ metastático ou localmente recorrente, inoperável, após recaída do tratamento adjuvante completo com trastuzumabe.
  • Estudo “NCT02445586” Índia (início maio/2015, recrutando) (Fase IV): 52 pacientes, multicêntrico, aberto braço único, pertuzumabe + trastuzumabe + docetaxel em 1ª linha de tratamento exclusivamente em população Indiana.

O tratamento em análise, com pertuzumabe, é usado para tratar mulheres com câncer de mama com metástases. Esta tecnologia não é para substituir outro medicamento, mas sim, para agregar efeitos ao ser utilizado em associação com protocolo padrão. O tratamento proposto deve ser destinado às mulheres que tiverem indicação terapêutica para melhorar o conforto e aumentar a sobrevida com qualidade.

Os estudos apontados neste documento, indicam que os pacientes que apresentam tumores com amplificação ou superespressão do HER2 demonstram uma menor sobrevida livre de doença comparados àqueles pacientes que não apresentam amplificação ou superespressão do HER2.

Diante dos motivos apresentados e embasados em evidências científicas, manifestamos nosso firme propósito e entendimento de recomendação para incorporação da associação terapêutica Docetaxel + Trastuzumabe + Pertuzumabe para tratamento do câncer de mama HER2-positivo metastático no SUS – Sistema Único de Saúde, sendo condição precípua para equidade no tratamento oncológico no Brasil.

Federação Brasileira de Instituições Filantrópicas de Apoio a Saúde da Mama – FEMAMA

 

[1] Tevaarwerk AJ, Gray RJ, Schneider BP, et al. Survival in patients with metastatic recurrent breast cancer after adjuvant chemotherapy: little evidence of improvement over the past 30 years. Cancer. 119(6):1140-8, 2013.

[2] U.S. National Cancer Institute. Stage IIIB, inoperable IIIC, IV, recurrent, and metastatic breast cancer. http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/breast/healthprofessional/page7 , 2014.

[3] World Health Organization: 19th Model List of Essential Medicines (Abril 2015).

[4] Pesquisa Conte-nos. Conheça-nos. Junte-se a nós. (Count Us, Know Us, Join Us). Harris Interactive (2013).

[5] SWAIN, S. M. et al. Pertuzumab, Trastuzumab, and Docetaxel in HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. New England Journal of Medicine, v. 372, n. 8, p. 724–734, 2015.

[6] SWAIN, S. et al. Final overall survival (OS) analysis from the CLEOPATRA study of first-line (1L) pertuzumab (Ptz), trastuzumab (T), and docetaxel (D) in patients (pts) with HER2-positive metastatic breast cancer (MBC). EUROPEAN SOCIETY FOR MEDICAL ONCOLOGY, 2014.

[7] BACHELOT, T. D. et al. Firstline pertuzumab (P), trastuzumab (H), and taxane therapy for HER2positive locally recurrent/metastatic breast cancer (LR/mBC): Interim safety results (N=704) from PERUSE. J Clin Oncol, v. 32, n. 5S, p. 23–24, 2014

[8] GIANNI, L. et al. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced , infl ammatory , or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncology, v. 13, n. 1, p. 25–32, 2012.

[9] SCHNEEWEISS, A. et al. Pertuzumab plus trastuzumab in combination with standard neoadjuvant anthracycline-containing and anthracycline-free chemotherapy regimens in patients with HER2-positive early breast cancer: A randomized phase II cardiac safety study (TRYPHAENA). Annals of Oncology, v. 24, n. 9, p. 2278–2284, 2013.

[10] SCHNEEWEISS, A. et al. Neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab concurrent or sequential with an anthracycline-containing or concurrent with an anthracycline-free standard regimen: A randomized phase II study (TRYPHAENA). Cancer Research. Anais.2011.

[11] SCHNEEWEISS, A. et al. Evaluating the predictive value of biomarkers for efficacy outcomes in response to pertuzumab- and trastuzumab-based therapy: an exploratory analysis of the TRYPHAENA study. Breast cancer research : BCR, v. 16, n. 4, p. R73, 2014.

[12] WILCKEN, N. et al. Systemic treatment of HER2-positive metastatic breast cancer: A systematic review. Asia-Pacific Journal of Clinical Oncology, v. 10, n. S4, p. 1–14, 2014.

[13] DANESE, M. D. et al. Estimated Life-Years Saved in Women with HER2-Positive Metastatic Breast Cancer Receiving First-Line Trastuzumab and Pertuzumab in the United States. Value in Health, v. 18, n. 6, p. 876–83, 2015.